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原告準備書面30 （リンクをクリックするとPDFファイルが開きます。
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＜目次＞（右の数字はページ番号）
◎第１分冊
第１章 医薬品の有用性評価総論 10
第１ はじめに 10
第２ 有効性の評価…有効性は確実に 11
１ はじめに 11
２ 「くすりとエビデンス」 12
３ 「効果と効率」 12
４ 光冨証人の証言 13
５ 「薬事・食品衛生審議会医薬品第２部会議事録」（乙Ｂ６） 13
第３ 安全性の評価…危険性は鋭敏に 13
１ はじめに 13
２ 薬害事件における教訓としての国の認識 14
（１）「昭和４３年５月７日参議院労働委員会議事録」 14
（２）薬害ヤコブ病確認書 16
３ 薬害事件における教訓としての学者の認識 16
４ 薬剤疫学の基本的な考え方 17
第４ 医薬品の有用性評価…有効性は確実に，危険性は鋭敏に 19
１ はじめに 19
２ スモン訴訟の福岡地裁判決 19
３ 「医療薬学Ⅰ」 19
４ 本件における証人の証言 20
５ 被告らの主張の破綻 21
第５ 有用性の科学的な「検証」 22
第２章 イレッサの有用性評価 26
第１節 イレッサの市販前の有効性評価 26
第１ 抗ガン剤の有効性評価の基本的な指標…真のエンドポイント 26
１ はじめに 26
２ 抗ガン剤の臨床試験におけるエンドポイント 27
（１）エンドポイントの種類 27
（２）生存期間 28
（３）腫瘍縮小効果 29
（４）ＱＯＬ，症状改善等の患者の主観的なエンドポイント 30
（５）無増悪生存期間 34
（６）ＮＣＩ－ＰＤＱの記載 35
３ まとめ 36
４ 「抗悪性腫瘍薬の臨床評価方法に関するガイドライン」について 37
（１）はじめに 37
（２）旧ガイドライン注書（４）の記載 38
（３）解説文献等の記載 39
（４）別府証人の供述 40
（５）まとめ 41
第２ 個別症例による有効性評価について 42
１ はじめに 42
２ 症例報告は医薬品の有効性のエビデンスたり得ないこと及びその理由 43
（１）出版バイアス，発表バイアスを回避できない 43
（２）選択バイアスを回避できない 43
（３）観察バイアスを回避できない 44
（４）症例報告のエビデンスレベル 45
（５）医薬品の有効性は臨床試験の結果によって評価すべきであること 46
３ 光冨徹哉証人について 47
（１）光冨証人の証言内容及び目的 47
（２）光冨証人の症例報告もやはりバイアスを回避し得ない 48
４ 福岡正博証人について 49
５ 坪井正博証人について 50
６ まとめ 51
第３ 奏効率による延命効果の予測の問題性 52
１ 序論 52
２ 奏効率が延命につながらない実例がイレッサ承認前に報告されていたこと 54
３ 奏効率の判定基準による問題性 56
（１）奏効率の判定基準に内在する問題 56
（２）延命の予測精度の低い基準が採用された理由 56
（３）小括 57
４ 相関のみでは，代替エンドポイントの「妥当性」確認には不十分であること 57
（１）序論 57
（２）相関のみでは代替指標としての「妥当性」は認められないこと 58
（３）相関の確認のみでは不十分である理由～タイムバイアス，予後因子バイアスについて 60
（４）Buyse論文による相関分析の批判 63
（５）小括 64
５ 被告らが根拠とする研究からは相関の実証すら不十分であること 64
（１）福岡論文・西丙Ｅ３４の５=東丙Ｇ６０の５について 65
（２）西條論文（西乙Ｈ３８＝東乙Ｆ１１）について 66
６ Ⅱ相承認の制度設計と，奏効率の位置づけ 67
（１）「臨床試験計画（プロトコール）の作成と実施，並びに結果の統計解析とその評価について」
（西甲Ｄ３４＝東甲Ｈ２２）の記載 68
（２）新医薬品課審査官（当時）による旧ガイドラインの解説 69
７ 小括 70
第４ ＩＤＥＡＬ１，２の奏効率から有効性を推測することの誤り 70
１ 序論 70
２ 抗がん剤の奏効率の確認に用いられる一般的基準 71
（１）２０％の奏効率を必要とする西條証言の内容 71
（２）旧ガイドラインにおける期待有効率２０％の記載 72
（３）旧ガイドラインが，期待有効率２０％を示した趣旨 73
（４）セカンドライン以降の治療薬としての評価 74
（５）小括 75
３ ＩＤＥＡＬ各試験におけるイレッサ奏効率の評価 75
（１）ＩＤＥＡＬ－１，２において見られた奏効率の概観 75
（２）ＩＤＥＡＬ－１の各群全体としての評価 76
（３）ＩＤＥＡＬ－２の各群全体としての評価 76
（４）プロトコールに照らした評価 77
（５）日本人群の結果について 80
（６）まとめ 80
４ ドセタキセル試験との比較が有する問題点（背景因子の問題） 81
（１）被告らの主張 81
（２）プロトコールには反映されていない議論であること 81
（３）歴史的対照の問題性 82
（４）ＰＳ－２患者の割合と奏効率への影響 82
（５）西條証言も患者背景の問題を認めていること 84
５ 他の既承認薬のセカンドライン患者に対する効果 84
６ 小括 85
第５ ＩＤＥＡＬ各群の生存期間中央値による有効性の推測について 86
１ 被告らの主張の概要 86
２ 対照群のない試験における生存期間中央値の評価 86
３ 生存期間中央値は副次的評価項目で過大評価してはならないこと 87
４ 既存薬における生存期間中央値の報告の概要 88
５ 審査報告書の生存期間中央値分析における比較対象 88
（１）ＩＤＥＡＬ－１の評価について 88
（２）ＩＤＥＡＬ－２の評価について 89
６ まとめ 89
第６ 承認時点のイレッサの有効性評価についてのまとめ 89
第２節 イレッサ承認前の安全性評価 90
第１ 急性肺障害・間質性肺炎について 91
１ 抗ガン剤による薬剤性肺障害には死亡例・重篤例も多く見られていたこと 91
（１）工藤翔二証人の主尋問及び意見書 91
（２）薬剤の安全性評価に関する観察研究の重要性 92
（３）イレッサ承認前の薬剤性肺障害についての研究 94
（４）抗ガン剤一般にあてはめられないとの意見について 96
２ イレッサ承認前の知見では，薬剤性肺障害のうち，臨床経過としてＡＩＰ型（病理学的にはＤＡＤ）をたどる ものがとくに予後不良であることもわかっていたこと
97
（１）工藤証人の主尋問及び意見書 97
（２）ＡＩＰ／ＤＡＤについての承認時の知見 97
（３）小括 101
３ まとめ 102
第２ ドラッグデザインに見るイレッサの毒性の予見性 102
１ はじめに 102
２ イレッサのドラッグデザインとＥＧＦＲの機能 103
（１）「ヒト悪性腫瘍における上皮成長因子（ＥＧＦ）関連ペプチドとそれらのレセプター」David S Salomonら， Oncology,1995
103
（２）「上皮増殖因子が新生児ラットのモデルにおいて壊死性小腸結腸炎の進展を減じる」Bohuslav Dvorakら ，American
Journal of Physiology,2002 103
３ ＥＧＦＲ阻害による肺障害の予見性 104
（１）はじめに 104
（２）肺は傷つきやすい臓器 104
（３）Ⅱ型肺胞細胞の増殖・分化抑制と繊維化 105
（４）Ⅱ型肺胞細胞の機能抑制と急性肺障害 112
４ まとめ 120
第３ 非臨床試験に見るイレッサの毒性の予見性 121
１ はじめに 121
２ 非臨床試験の意義，目的 122
３ イレッサ非臨床試験で見られた多くの屠殺例の解釈 125
４ マクロファージ等の肺毒性所見 128
５ イヌ６ヶ月試験の肺炎症例等 131
６ ラット６ヶ月試験の肺胞浮腫等 134
７ まとめ 135
第４ 東京女子医大永井教授らの実験について 135
第５ 臨床試験，副作用報告に見るイレッサの安全性の欠如 138
１ はじめに 138
２ 臨床試験における有害事象の意味と重要性 139
（１）有害事象の意味 139
（２）治験担当医師の判断には限界があること 140
（３）有害事象か副作用かの最終的な判断 141
（４）個々の治験担当医師の判断が最終判断でないことはＧＣＰや医薬品承認制度自体が予定している 142
（５）有害事象の重要性 144
３ 副作用報告におけるＥＡＰの重要性 145
（１）ＥＡＰによる副作用報告 145
（２）審査資料としての意味とその重要性 146
（３）ＥＡＰのデータは実地臨床で使用される場合に近い情報であること 147
（４）ＧＣＰに準拠していないことが副作用情報としての信頼性を低下させるものではないこと 148
（５）ＥＡＰによる副作用報告の重要性 150
４ イレッサの臨床試験，副作用報告に基づく安全性評価（致死的な急性肺障害・間質性肺炎の副作用発生 の予見可能性） 150
（１）はじめに 151
（２）臨床試験に基づくイレッサの安全性評価 151
（３）副作用報告に基づくイレッサの安全性評価 165
（４）イレッサによる間質性肺炎の評価のまとめ 191
５ まとめ 193
第３節 イレッサ承認後の有効性評価 194
第１ 第Ⅲ相試験に見るイレッサの有効性の欠如 194
１ はじめに 194
２ Ｖ１５３２試験について 195
３ ＩＮＴＡＣＴ試験について 201
４ ＩＳＥＬ試験について 202
（１）試験結果について 202
（２）サブグループ解析について 203
５ ＳＷＯＧ００２３試験について 207
６ ＩＮＴＥＲＥＳＴ試験について 210
７ ＩＰＡＳＳ試験について 210
８ まとめ 213
第４節 イレッサの承認後の安全性評価 213
第１ イレッサは他の抗がん剤に比して高度の危険性を有する薬剤であること 213
１ イレッサによる副作用死亡者 214
２ 独立行政法人医薬品医療機器総合機構への副作用症例報告 214
３ 副作用報告症例の死亡例の数の比較 215
４ 肺癌という癌腫に限定した場合の副作用死亡例の数 216
５ 抗がん剤の使用者について 217
６ まとめ 218
第２ プロスペクティブ調査について 219
第３ コホート内ケースコントロールスタディについて 220
第４ まとめ 222
第５節 イレッサの有用性結論 222
◎第２分冊
第３章 被告会社の責任 11
第１節 製造物責任法上の「欠陥」の判断基準 11
第１ 製造物責任法の制定趣旨 11
第２ 「欠陥」＝「通常有すべき安全性の欠如」の意義 12
第３ 「欠陥」判断に当たり考慮されるべきイレッサの特性 12
１ 欠陥より生じる損害の重大性 12
２ 医薬品における情報の重要性 12
第４ 欠陥の類型 13
第２節 設計上の欠陥 14
第１ 「設計上の欠陥」の意義 14
第２ 医薬品における「設計上の欠陥」 14
第３ 抗がん剤における「設計上の欠陥」 14
第４ 「欠陥」の判断資料の範囲 15
第５ イレッサの有用性 16
１ 現時点における有用性 16
２ 承認時における有用性 16
第６ まとめ 17
第３節 適応拡大による欠陥 18
第１ 適応を拡大した範囲における設計上の欠陥 18
第２ 本件で特に問題となる適応拡大の欠陥 18
１ はじめに 19
２ ファーストラインへの適応拡大 19
３ 放射線療法との併用等への適応拡大 20
４ 審査過程からも認められる不合理な適応の拡大 20
第３ 適応拡大の欠陥を一層明確にした市販後の知見 22
１ はじめに 22
２ ファーストラインでの第Ⅱ相試験の失敗 22
３ ＩＮＴＡＣＴ試験の失敗 22
４ 日本肺癌学会のガイドラインによる制限 22
第４ 適応拡大の欠陥を否定する被告の主張に対する反論 23
１ はじめに 23
２ 合理的推測の主張に対して 23
３ 市販後使用の結果を踏まえて適応を限定すればよいとする主張に対して 24
４ 運用論に対して 25
第５ まとめ 25
第４節 指示・警告上の欠陥 27
第１ 指示・警告上の欠陥の判断 27
１ 指示・警告上の欠陥の意義 27
２ 諸般の事情を考慮した総合的客観的な判断であること 28
３ 判断の対象となる表示媒体 28
４ 考慮されるべき「当該製造物に関するその他の事情」 32
第２ イレッサの危険性に対する当時の医療現場・患者の認識 33
１ はじめに 33
２ 薬剤の副作用としての間質性肺炎 35
３ 分子標的薬の副作用に関する情報 36
４ イレッサの効果や安全性を強調する広告宣伝の存在 37
５ 被告会社の広告宣伝を受けたマスコミ報道の氾濫 42
６ 被告会社作成の同意文書の使用から認められる医療現場の認識 42
７ 小括～イレッサの危険性に対する当時の医療現場・患者の認識 43
第３ 添付文書 44
１ 添付文書と製造物責任法 44
(1) 添付文書の意義と製造物責任法 44
(2) 記載内容と記載欄 45
(3) 解釈指針 45
２ イレッサの添付文書 45
３ 添付文書に記載すべき内容とその根拠 48
４ 記載すべき欄とその根拠 55
(1) 記載すべきは警告欄である 55
(2) 警告欄に記載すべき根拠 55
(3) 重要な基本的注意欄，重大な副作用欄への記載 59
５ 被告主張に対する反論 60
６ 添付文書についての小括 71
第４ 被告会社が作成した添付文書以外の文書 72
１ はじめに 72
２ 各文書と指示警告上の欠陥との関係 73
３ 各文書から指示警告上の欠陥が明らかであること 74
(1) 総合製品情報概要，インタビューフォーム 74
(2) 同意文書 75
(3) 患者向け説明文書 76
(4) 小括 77
第５ 指示警告上の欠陥についてのまとめ 77
第５節 広告宣伝上の欠陥 80
第１ 広告宣伝上の欠陥の概念 80
１ 製造物責任法上，広告宣伝上の欠陥が成立すること 80
２ 「明示の保証」の理論やＥＣ指令からも裏付けられること 81
３ 指示警告上の欠陥との関係 83
第２ 被告会社のマーケティング戦略 83
第３ 被告会社の広告宣伝の実態 84
１ 被告会社の広告宣伝の特徴 84
２ 被告会社が行っていたイレッサに関する広告宣伝 86
(1) プレスリリースによる広告宣伝 86
(2) 医療関係者に対する広告宣伝 89
(3) がん患者に向けた広告宣伝 94
(4) 小括 96
第４ 被告会社の広告宣伝の影響を受けた報道 96
１ 被告会社のメディア戦略の効果 96
２ 被告会社の広告宣伝の影響を受けたイレッサ承認前の報道 97
３ 被告会社の提供した情報の影響を受けて承認後も続いた報道 98
第５ 広告宣伝上の欠陥についてのまとめ 99
第６節 販売上の指示に関する欠陥 101
第１ 販売上の指示に関する欠陥 101
第２ 全例登録調査 101
１ 全例登録調査について 101
２ 全例調査により可及的に安全性確保が図りうること 103
３ 平山証人の証言の誤り 106
４ イレッサについて全例調査が行われるべきであったこと 106
(1) 全例調査を実施すべき基準 106
(2) イレッサにも前記全例調査の基準が当てはまること 108
(3) まとめ 109
第３ 使用限定 110
１ 意義 110
２ 過去に使用限定の付された薬剤 111
３ 使用限定を付さなかった販売上の指示の欠陥 111
第６ 結論 113
第７節 不法行為責任 114
第１ 製薬会社の安全性確保義務 114
１ 製薬会社が高度な安全性確保義務を負うこと 114
２ 安全性確保義務の内容 114
(1) 販売開始にあたっての安全性確保義務の内容 114
(2) 販売開始後の安全性確保義務の内容 115
第２ 安全性確保義務に反する被告会社の姿勢 116
１ はじめに 116
２ 副作用報告における安全性確保義務に反する姿勢 117
３ 審査過程における副作用を認めようとしない姿勢 119
４ 不当な情報操作 121
５ 小括 122
第３ 不法行為責任の成立要件 123
１ 過失 123
２ 違法性 123
３ 有効性・有用性の主張・立証責任 124
第４ 具体的な被告会社の過失責任 126
１ イレッサを販売したことによる過失責任 126
(1) Ⅱ相承認と薬事法１４条との関係 126
(2) Ⅱ相試験終了段階での販売の適法性 127
２ 安全性確保措置を怠ったことによる過失責任 129
(1) 指示・警告を怠ったことによる過失責任 129
(2) 適応拡大による過失責任 129
(3) 広告宣伝による過失責任 130
(4) 販売上の指示を怠ったことによる過失責任 130
第５ イレッサ販売開始後の不法行為責任 130
１ イレッサ販売開始後の被告会社の安全性確保義務 130
２ イレッサ販売後の被告会社の過失責任 131
(1) 承認直後の死亡報告 131
(2) 次々続く間質性肺炎の毒性報告 132
(3) 第Ⅱ相承認後のＩＮＴＡＣＴ報告と薬価収載 134
(4) 小括 135
第６ まとめ 136
第４章 被告国の責任 137
第１節 はじめに 137
第１ 医薬品承認に関する国の安全性確保義務 137
第２ 医薬品承認行為以外の点における国の安全性確保義務 138
第２節 被告国の責任の前提となる事実関係 140
第１ イレッサ承認までの審査過程 140
１ はじめに 140
２ 被告国はイレッサの危険性を認識し事前照会をしていたこと 140
３ 間質性肺炎との関連性が指摘されていた国内３症例及び海外４症例 142
４ 国内３症例について 142
５ 海外４症例～間質性肺炎による死亡報告症例を含むこと 145
６ その他の海外報告について審査報告書に記載がないこと 151
７ 薬食審医薬品第二部会で海外症例について報告がなされなかったこと 152
８ 審査報告（２）乃至（４）にも間質性肺炎等の危険性に関する記載がなかったこと 154
９ 追加３症例～第二部会以降も続いた間質性肺炎の副作用報告 155
10 審査センターが軽視した副作用症例 156
11 間質性肺炎等の有害事象報告に関する審議なしに承認されたこと 157
第２ 杜撰なイレッサの承認審査 157
１ 安全性に関する杜撰な審査 157
(1) はじめに 157
(2) 臨床試験の有害事象に対する十分な検討を怠ったこと 157
(3) 間質性肺炎の副作用に関する十分な検討を怠ったこと 158
(4) 間質性肺炎の副作用に対する積極的な注意喚起策の指導懈怠 159
(5) 薬事食品衛生審議会での安全性審議確保の懈怠 160
(6) 日本人死亡例を初めとする追加報告例を無視したこと 161
(7) 他剤との比較でもイレッサの安全性を不当に誤信させる形での承認 161
２ 旧ガイドラインに反して第Ⅲ相試験計画書を確認しなかったこと 162
３ ＩＮＴＡＣＴ試験の失敗を無視したこと 166
４ 適応に関して著しく不適切な審査が行われたこと 169
第３ まとめ 170
第３節 イレッサ承認の違法 171
第１ 承認の違法性について 171
１ 有用性が不明な医薬品の承認は違法であること 171
(1) 医薬品の存立基盤としての有用性 171
(2) 薬事法１４条における厚生労働大臣の権限 171
(3) 有用性が肯定できない申請薬を承認してはならない義務 172
２ 厚生労働大臣の実質的審査義務 172
(1) 薬事法１４条による厚生労働大臣の実質的審査義務 172
(2) 実質的審査の方法 173
(3) 判例から認められる厚生労働大臣の実質的審査義務 175
３ クロロキン事件最高裁判決について 178
４ まとめ 182
第２ 抗がん剤のⅡ相承認とその適法性 183
１ はじめに 183
２ 医薬品の有用性評価とⅡ相承認について 183
３ Ⅱ相承認と薬事法１４条との関係 184
４ Ⅱ相承認の適法性 185
(1) 必要性の観点 185
(2) 許容性の観点 186
(3) 小括 187
第３ Ⅱ相承認における適応と承認の違法 187
第４ イレッサの承認が違法であること 188
１ はじめに 188
２ 必要性の観点からの違法 188
３ 許容性①（効果）の観点からの違法 189
４ 許容性②（バランス）の観点からの違法 190
５ 適応を拡大して承認した違法 191
６ まとめ 193
第４節 承認以外の点における安全性確保義務懈怠の違法 194
第１ 規制権限不行使の安全性確保義務懈怠と国家賠償責任 194
１ はじめに 194
２ クロロキン事件最高裁判決の判断基準について 194
３ 本件における基準該当性について 196
第２ 承認時における安全性確保義務懈怠の違法 197
１ はじめに 197
２ 本件で承認時に問題となる規制権限について 198
３ 各規制権限の不行使による安全性確保義務の懈怠の違法 198
(1) 添付文書による十分な注意喚起確保の権限を行使しなかったこと 198
(2) 全例調査を指示する権限を行使しなかったこと 200
(3) 使用限定の措置を講ずる権限を行使しなかったこと 200
４ まとめ 201
第３ 承認後における安全性確保義務懈怠の違法 201
１ 承認後における被告国の安全性確保義務 201
２ イレッサ承認後の被告国の安全性確保義務懈怠の違法 202
(1) 緊急安全性情報の配布などを怠って被害を拡大させたこと 202
(2) イレッサ承認後の安全確保義務懈怠の違法 203
第４ まとめ 204
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